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本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

腦利鈉肽檢測試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)方法對(duì)人血漿、全血中的腦利鈉肽（BNP）進(jìn)行體外定量檢測的試劑。

氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)方法對(duì)人血漿、全血、血清中的氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）進(jìn)行體外定量檢測的試劑。

本指導(dǎo)原則適用于以酶標(biāo)記、（電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、（時(shí)間分辨）熒光標(biāo)記等標(biāo)記方法，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體的定量檢測BNP/ NT-proBNP的免疫分析試劑，不適用于以各類膠體金標(biāo)記的檢測試紙和以¹²⁵I等放射性同位素標(biāo)記的各類放射免疫或免疫放射試劑。

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法修正案》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第30號(hào)）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

腦利鈉肽（BNP）是一種與心房鈉尿肽（ANP）功能類似的神經(jīng)激素類物質(zhì)，具有促尿排鈉并抵制交感神經(jīng)活性的作用，與心房鈉尿肽組織在學(xué)分布及氨基酸組成等方面卻存在著較大差異，故被作為另一種物質(zhì)，命名為BNP。

一系列研究發(fā)現(xiàn)：人體內(nèi)的 BNP 是由 BNP 氨基酸前體蛋白（proBNP）的 C 端裂解得到，而其N端則裂解形成僅有76個(gè)氨基酸的NT-proBNP即氨基末端腦利鈉肽前體。

BNP及NT-proBNP的基因差異很大，主要表現(xiàn)在兩者在體內(nèi)的清除途徑、半衰期等存在明顯的差異。

BNP及NT-proBNP在體內(nèi)主要通過肝腎清除。BNP的消除主要通過三種方式：一是與利鈉肽受體C在受體介導(dǎo)下相互結(jié)合后被清除；二是被中性肽鏈內(nèi)切酶切割而清除；三是通過被動(dòng)排泄被體內(nèi)的腎臟排泄清除。而相對(duì)于BNP來說NT-proBNP 在體內(nèi)并無上述前兩種主動(dòng)清除機(jī)制，僅能被限制在高血流量的器官內(nèi)，通過腎小球?yàn)V過的形式被動(dòng)清除，因此在體內(nèi)存留時(shí)間更長，更易于檢測。

BNP及NT-proBNP 生物活性也不同。BNP 因具有一個(gè)特征性的氨基酸環(huán)，具有重要的生物活性，但在體內(nèi)的半衰期較短，僅有18—22分鐘；而 NT-proBNP 為直線形結(jié)構(gòu)，無生物活性，在體內(nèi)半衰期較長，約120分鐘，且存在量不受體位及日?；顒?dòng)等因素的影響，含量穩(wěn)定。

由于BNP和NT-proBNP 主要是由左心室心肌細(xì)胞合成，在體內(nèi)等摩爾數(shù)產(chǎn)生后分泌進(jìn)入血液，兩者都可以作為一種有效的心衰標(biāo)志物，可單獨(dú)地預(yù)示心室壓力增高狀況，對(duì)于充血性心力衰竭及其引發(fā)的呼吸困難并發(fā)癥，原發(fā)性高血壓及其評(píng)價(jià)左心室功能障礙等心血管相關(guān)疾病的輔助診斷及治療評(píng)估監(jiān)測具有重要價(jià)值。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢出限、線性范圍、準(zhǔn)確度、參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。綜述資料作為注冊(cè)申報(bào)資料的重要組分之一，其內(nèi)容應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）的相關(guān)要求。

申請(qǐng)人提交的材料應(yīng)至少包含以下幾方面內(nèi)容：

1．腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)與功能、在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。

2.腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測所適用的疾病情況、腦利鈉肽與心功能分級(jí)的相關(guān)情況。

（二）主要原材料研究資料（如需要提供）

應(yīng)提供主要原材料如抗體、標(biāo)記物、固相載體、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品（如適用）等的選擇、制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究資料。如主要原材料為企業(yè)自己生產(chǎn)，其生產(chǎn)工藝應(yīng)穩(wěn)定；如主要原材料源于外購，應(yīng)提供的資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及篩選試驗(yàn)資料、供貨方提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料。

主要原材料的研究資料具體要求如下：

1. 腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑主要原材料的研究資料應(yīng)包括以下內(nèi)容。

NT-proBNP單克隆抗體的分析研究應(yīng)包括：抗體純度、抗體特異性等內(nèi)容。

BNP單克隆抗體的分析研究應(yīng)包括：抗體純度、抗體特異性等內(nèi)容。且由于BNP分子量約3.5kDa，蛋白分子較小，是半抗原，沒有免疫原性，不能直接免疫小鼠制備抗體，在制備該抗體時(shí)應(yīng)充分考慮以上問題。

2.校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如有）的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料，校準(zhǔn)品的溯源性文件。

3.申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供所用校準(zhǔn)品的來源、賦值過程和相應(yīng)指標(biāo)、以及不確定度等內(nèi)容。明確校準(zhǔn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并提供校準(zhǔn)品的溯源性文件。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需要提供）

應(yīng)包括以下內(nèi)容（以下內(nèi)容可根據(jù)具體的方法學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行編寫）：

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并標(biāo)明關(guān)鍵工藝質(zhì)控步驟，簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。

3.抗體包被工藝研究：申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被緩沖液種類及添加量、濃度、包被時(shí)間、干燥溫度及時(shí)間（如適用）等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

4.反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)模式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)（如適用）等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

5.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

6.體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對(duì)產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實(shí)驗(yàn)確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究（如適用），通過試驗(yàn)確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)記物、底物等）的研究資料。

7.固相載體、信號(hào)放大系統(tǒng)、顯色（發(fā)光）系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格、批號(hào)、樣本來源等。建議選擇多批產(chǎn)品對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究，性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。具體研究方法建議參照相關(guān)國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。

1. 檢出限

檢出限的確定方法可參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件，申請(qǐng)人應(yīng)提供空白限的確定方法。

檢出限驗(yàn)證方法：

對(duì)5份濃度近似空白限（LOD）的低值樣本進(jìn)行檢測，每份樣本檢測5次，對(duì)檢測結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，符合如下條件，即可認(rèn)為所提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理。

1.1低于所提供的空白限數(shù)值的檢測結(jié)果的數(shù)量應(yīng)小于等于3個(gè)；

1.2適用時(shí)，無高于所提供的參考區(qū)間下限的檢測結(jié)果。

2.準(zhǔn)確度

對(duì)測量準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)方法依次包括：相對(duì)偏差、比對(duì)試驗(yàn)、回收試驗(yàn)等方法，因該項(xiàng)目目前尚無相應(yīng)的國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品，建議申請(qǐng)人優(yōu)先采用回收試驗(yàn)的方法，申請(qǐng)人也可根據(jù)實(shí)際情況選擇其他合理方法進(jìn)行研究。

2.1相對(duì)偏差

2.1.1用可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)（CRM）或其他公認(rèn)的參考物質(zhì)作為樣本進(jìn)行檢測，根據(jù)申請(qǐng)人提供的試劑盒線性區(qū)間，將能用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的參考物質(zhì)作為樣本，合理設(shè)置2—3個(gè)濃度，按照待測試劑盒說明書的步驟進(jìn)行檢測，每個(gè)樣本重復(fù)測定3次，測試結(jié)果記為（X_i），按公式（1）分別計(jì)算相對(duì)偏差（B_i），如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別按照公式（1）計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于19次測試的結(jié)果符合的要求，即判為合格。

  ……………………（1）

式中：

B_i—相對(duì)偏差；

X_i—測量濃度；

T—標(biāo)定濃度。

2.1.2企業(yè)參考品測試

由申請(qǐng)人提供企業(yè)參考品，按照常規(guī)樣本進(jìn)行檢測，每份樣本測定3次，測試結(jié)果記為（X_i），按公式（1）分別計(jì)算相對(duì)偏差（B_i）。

2.2比對(duì)試驗(yàn)

取不少于40個(gè)合理分布在線性區(qū)間內(nèi)不同濃度的人體樣本，與指定的分析系統(tǒng)進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。每個(gè)樣本按待測試劑盒及選定分析系統(tǒng)的要求分別進(jìn)行檢測，每個(gè)樣本測定1遍，用線性回歸方法對(duì)兩組結(jié)果進(jìn)行線性擬合，得到線性回歸方程的相關(guān)系數(shù)（r）和斜率。計(jì)算各個(gè)樣本的待測試劑盒測定值與對(duì)照系統(tǒng)測定值的絕對(duì)偏差或相對(duì)偏差。

注：如樣本不穩(wěn)定，一份樣本宜在兩個(gè)系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行檢測。

2.3回收實(shí)驗(yàn)

選擇合適濃度的常規(guī)檢測樣本，分為體積相同的3—4份。在其中2—3份樣本中加入不同濃度相同體積的待測物標(biāo)準(zhǔn)液或純品制備待回收分析樣本，加入體積小于原體積的10%，制成2—3個(gè)不同加入濃度的待回收分析樣本，計(jì)算加入的待測物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積的無待測物的溶劑，制成基礎(chǔ)樣本。用待評(píng)價(jià)系統(tǒng)分別重復(fù)測定待回收分析樣本和基礎(chǔ)樣本3次，計(jì)算回收率。

2.3.1加入濃度n=標(biāo)準(zhǔn)液濃度n×[標(biāo)準(zhǔn)液加入體積/（樣本體積+標(biāo)準(zhǔn)液體積）]

2.3.2計(jì)算回收率：

回收率_n =

2.3.3計(jì)算平均回收率：

平均回收率 =

2.3.4計(jì)算每個(gè)樣本回收率與平均回收率的差值：

每個(gè)樣本回收率與平均回收率的差值＝回收率_n－平均回收率

如差值超過±10%，應(yīng)查找原因并糾正，重新進(jìn)行評(píng)估。

2.3.5計(jì)算比例系統(tǒng)誤差：

比例系統(tǒng)誤差 = |100%－平均回收率|

2.3.6結(jié)果評(píng)估：

結(jié)果應(yīng)滿足預(yù)期值，同時(shí)滿足臨床需求。

2.3.7回收試驗(yàn)注意事項(xiàng)：

2.3.7.1加入的待測物標(biāo)準(zhǔn)液體積一般在樣本體積的10%以內(nèi)，如果高濃度的待測物標(biāo)準(zhǔn)液不易得到， 加入體積亦不得超過原樣本體積的20%。

加入的待測物標(biāo)準(zhǔn)液體積量不應(yīng)影響樣本基質(zhì)；并且保證在加樣過程中的取樣準(zhǔn)確度。

2.3.7.2加入的溶劑應(yīng)不影響對(duì)待測物的測定。

2.3.7.3保證總濃度在系統(tǒng)分析測量范圍內(nèi)，盡量使加入標(biāo)準(zhǔn)液后樣本中的被測物濃度達(dá)到醫(yī)學(xué)決定水平。

2.3.7.4因待測物標(biāo)準(zhǔn)液溶液加入體積不到10%，為保證得到不同濃度的待回收分析樣本，標(biāo)準(zhǔn)液的濃度應(yīng)該足夠高。

3.線性范圍

線性范圍的建立方法可參考國際國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行，建立方法簡述如下：

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合樣本，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7—11個(gè)濃度水平，每個(gè)濃度水平重復(fù)測定2—4次。如申請(qǐng)人希望有更多的測量點(diǎn)（比預(yù)期的線性范圍寬20%—30%），這樣能檢測到“拐點(diǎn)”，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。

驗(yàn)證線性范圍時(shí)可選擇5—7個(gè)濃度水平，將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個(gè)濃度，其中低值濃度的樣本須接近線性區(qū)間的下限。對(duì)每一濃度的樣本至少重復(fù)測定2次，計(jì)算其平均值，將測定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計(jì)算線性相關(guān)系數(shù)r。  

4.精密度

精密度的評(píng)價(jià)方法可根據(jù)不同產(chǎn)品特征或申請(qǐng)人的研究習(xí)慣進(jìn)行，但必須保證研究的科學(xué)合理性，具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)每項(xiàng)精密度指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)的范圍等。

針對(duì)本類產(chǎn)品的精密度評(píng)價(jià)主要包括以下要求：

4.1質(zhì)控品的選?。壕芏鹊脑u(píng)估應(yīng)使用2—3個(gè)濃度水平的質(zhì)控品進(jìn)行測定，質(zhì)控品濃度包括醫(yī)學(xué)決定水平（Cut-off值）附近的濃度值和中高濃度值。

4.2批內(nèi)不精密度：用同一批號(hào)試劑盒，對(duì)不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測定10次，計(jì)算10次測定結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（S），根據(jù)公式（2）得出變異系數(shù)（CV）。

CV=S/×100% ……………………（2）

式中：

CV—變異系數(shù)；

S—10次測量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差；

— 10次測量結(jié)果的平均值。

批間不精密度：用三個(gè)不同批號(hào)試劑盒，對(duì)不同濃度的質(zhì)控品分別重復(fù)測定10次，計(jì)算每個(gè)濃度樣本30次測量結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（S），根據(jù)公式（3）得出變異系數(shù)（CV）。

      CV=S/×100% ……………………（3）

式中：

CV—變異系數(shù)；

S—30次測量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差；

— 30次測量結(jié)果的平均值。

注：可參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件相關(guān)要求選取適宜的方法進(jìn)行試驗(yàn)。

5.分析特異性

5.1交叉反應(yīng)

易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體等的驗(yàn)證情況，應(yīng)至少包括結(jié)構(gòu)類似物ANP、CNP、血管緊張素、腎上腺素作為腦利鈉肽（BNP）/氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）檢測試劑交叉反應(yīng)驗(yàn)證的物質(zhì)。交叉反應(yīng)驗(yàn)證物質(zhì)的濃度分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。

5.2干擾物質(zhì)

潛在的干擾物質(zhì)主要包括（以下結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重的模糊表述）：

5.2.1內(nèi)源性干擾

應(yīng)明確已知干擾因素對(duì)測定結(jié)果的影響：可采用回收實(shí)驗(yàn)（如適用）對(duì)不同濃度的血紅蛋白、膽紅素、甘油三酯、類風(fēng)濕因子、嗜異性抗體對(duì)檢測結(jié)果的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，待評(píng)價(jià)的BNP/NT-proBNP樣本濃度至少應(yīng)包含生理、病理2個(gè)水平，選取線性范圍內(nèi)有臨床代表性意義的濃度。

5.2.2樣本添加劑的干擾

如果試劑盒適用樣本類型包括血漿/全血樣本，應(yīng)對(duì)各種適用抗凝劑進(jìn)行檢測，如EDTA、枸櫞酸鈉、肝素等。方法為對(duì)腦利鈉肽（BNP）/氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）檢測試劑檢測陰性、弱陽性（臨界濃度）的臨床或模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。

5.2.3處方及非處方藥的干擾

所選取的藥物可包含治療心衰的常用藥，如：利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNi）。藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇何種藥物進(jìn)行研究，藥物濃度應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際用藥情況。

6.校準(zhǔn)品及質(zhì)控品（如適用）

參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品的溯源、賦值過程以及測量不確定度相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的相關(guān)資料。同時(shí)，應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值結(jié)果的瓶內(nèi)均勻性、瓶間均勻性以及其賦值結(jié)果的準(zhǔn)確度進(jìn)行評(píng)價(jià)。如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)的相關(guān)研究資料。

7.鉤狀（Hook）效應(yīng)（如適用）：說明不會(huì)產(chǎn)生Hook效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋，應(yīng)注明對(duì)稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。每個(gè)濃度重復(fù)3份，對(duì)鉤狀效應(yīng)進(jìn)行合理的驗(yàn)證。建議在產(chǎn)品說明書上明示對(duì)鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。

8.其他需注意問題

對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用儀器】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。如產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格，則需要提供每個(gè)包裝規(guī)格在不同型號(hào)儀器上的評(píng)估資料；如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

試劑盒的測試樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對(duì)二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。試劑盒的測試樣本類型如包括血漿和全血樣本，則應(yīng)對(duì)二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。建議參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品參考區(qū)間確定的文件。

若引用BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用的專家共識(shí)或其他針對(duì)中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)明確說明出處，并進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證樣本應(yīng)不少于120例，樣本來源應(yīng)至少考慮不同年齡、性別因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說明。

BNP在人體內(nèi)的半衰期為22分鐘，體外室溫下穩(wěn)定性為2—8小時(shí)，而NT-proBNP在人體內(nèi)的半衰期為120分鐘，體外室溫下穩(wěn)定性為大于72小時(shí)。在研究過程中應(yīng)根據(jù)以上兩種物質(zhì)特點(diǎn)，對(duì)分析前應(yīng)考慮的兩個(gè)因素予以考慮，即生物學(xué)因素和方法學(xué)因素。生物學(xué)因素包括代謝和血液動(dòng)力學(xué)，方法學(xué)因素包括樣本收集和處置等。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑的穩(wěn)定性主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，以及試劑開瓶穩(wěn)定性（如適用）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、運(yùn)輸穩(wěn)定性及凍融次數(shù)限制（如適用）等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫（10—30℃）保存、冷藏（2—8℃）和冷凍（－20℃）條件下的有效性驗(yàn)證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

由于各企業(yè)的原料選擇、工藝過程的不同，BNP在體外室溫穩(wěn)定性也不盡相同，應(yīng)提交相關(guān)研究資料。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中分別進(jìn)行詳細(xì)說明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

此項(xiàng)目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)）中免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)要求，申請(qǐng)人可按照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。如無法按要求進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

1.臨床評(píng)價(jià)途徑

臨床評(píng)價(jià)的開展、臨床評(píng)估方案的制定以及臨床評(píng)價(jià)報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號(hào)）的要求。下面僅對(duì)臨床評(píng)價(jià)中的基本問題進(jìn)行闡述。

1.1臨床評(píng)價(jià)途徑的選擇

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體情況建立適應(yīng)的評(píng)價(jià)方法，充分考慮產(chǎn)品的預(yù)期用途，開展具有針對(duì)性的評(píng)價(jià)研究，可以選擇以下兩種評(píng)價(jià)途徑之一。

1.1.1與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明兩者具有等效性。應(yīng)選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，同時(shí)應(yīng)充分了解對(duì)比試劑的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的參考區(qū)間等。應(yīng)盡量選擇方法學(xué)相同，線性范圍、精密度、參考區(qū)間等性能接近的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，如方法學(xué)不同，則應(yīng)首選方法學(xué)性能較高的對(duì)比試劑進(jìn)行試驗(yàn)。應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的境內(nèi)注冊(cè)信息及說明書。

1.1.2與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，考察待評(píng)價(jià)試劑與參考方法的符合率/一致性。

1.2檢測地點(diǎn)的選擇及要求

1.2.1申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行選擇試驗(yàn)地點(diǎn)完成樣本檢測，檢測地點(diǎn)的設(shè)施、試驗(yàn)設(shè)備、環(huán)境等應(yīng)能夠滿足產(chǎn)品檢測要求。

1.2.2如選擇與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，應(yīng)選擇參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究，參考實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有中國合格評(píng)定國家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS）認(rèn)可的相關(guān)檢測資質(zhì)。

1.3臨床評(píng)估方案

申請(qǐng)人應(yīng)在試驗(yàn)前，從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床評(píng)估方案并遵照?qǐng)?zhí)行。

如選擇與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)途徑，試驗(yàn)方案中還應(yīng)明確兩種試劑檢測結(jié)果不一致的判定依據(jù)，以及結(jié)果不一致樣本復(fù)核的方法。

1.4試驗(yàn)方法

試驗(yàn)方法的建立可參考相關(guān)方法學(xué)比對(duì)的指導(dǎo)原則（如：《體外診斷試劑分析性能評(píng)估（準(zhǔn)確度-方法學(xué)比對(duì)）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》），并重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：

1.4.1樣本要求

1.4.1.1選擇涵蓋預(yù)期用途和干擾因素的樣本進(jìn)行評(píng)價(jià)研究，充分考慮試驗(yàn)人群選擇、疾病選擇等內(nèi)容，應(yīng)考慮到年齡、性別的差異，盡量覆蓋各類適用人群。樣本應(yīng)能夠充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。

1.4.1.2樣本含量應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。樣本濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)價(jià)試劑檢測范圍，盡可能均勻分布。

可選擇總樣本量不少于40例并分別采用待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法進(jìn)行雙份測定的方式，其中參考區(qū)間以外樣本應(yīng)不少于50%，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法進(jìn)行單次測定的方式。樣本的測定值應(yīng)在測量范圍內(nèi)。

試驗(yàn)前應(yīng)設(shè)定臨床評(píng)價(jià)性能指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，如果比較研究試驗(yàn)結(jié)果無法達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4.1.3應(yīng)注重醫(yī)學(xué)決定水平量值附近樣本的選擇，并涵蓋檢測范圍。因腦利鈉肽（BNP）/氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）檢測試劑產(chǎn)品受年齡、性別等多生理學(xué)因素的影響，建議進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)，申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評(píng)價(jià)。

1.4.1.4應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。

應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融、干擾物質(zhì)的影響等要求及避免使用的樣本。試驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣本時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。

BNP檢測項(xiàng)目應(yīng)在其說明書聲稱的檢測時(shí)間內(nèi)完成檢測。

1.4.1.5評(píng)價(jià)用的樣本類型應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)保持一致。對(duì)于具有可比性的不同樣本類型，如血清和血漿樣本，血漿和全血樣本可在分析性能評(píng)估中對(duì)樣本適用性進(jìn)行研究，或在臨床評(píng)價(jià)中對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評(píng)估。

1.4.2試驗(yàn)要點(diǎn)

1.4.2.1在試驗(yàn)操作的過程中應(yīng)采用盲法。待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑/參考方法應(yīng)平行操作，整個(gè)試驗(yàn)應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量控制。

1.4.2.2建議本產(chǎn)品試驗(yàn)檢測周期至少5天，以客觀反映實(shí)際情況。

1.4.2.3擴(kuò)大樣本量和延長試驗(yàn)時(shí)間將提高試驗(yàn)的可靠性，申請(qǐng)人應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評(píng)價(jià)。

1.4.3數(shù)據(jù)收集和處理

1.4.3.1應(yīng)首先進(jìn)行離群值觀察，離群值的個(gè)數(shù)不得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進(jìn)行分析；若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時(shí)重新收集樣本進(jìn)行分析。離群值分析和處理方法應(yīng)有依據(jù)。

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，建議進(jìn)行相關(guān)性分析，給出相關(guān)系數(shù)，進(jìn)行回歸分析給出回歸方程和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的散點(diǎn)圖，并對(duì)相關(guān)系數(shù)和回歸方程的斜率進(jìn)行顯著性分析。結(jié)合試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果應(yīng)能證實(shí)待評(píng)價(jià)試劑相對(duì)于對(duì)比試劑/參考方法檢測結(jié)果無明顯偏差或偏差在允許誤差范圍內(nèi)。另外，在臨床評(píng)估方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)。

具體數(shù)據(jù)分析方法如下：

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R²的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是待評(píng)價(jià)試劑結(jié)果，x是對(duì)比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R²是決定系數(shù)，同時(shí)應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

建議給出待評(píng)價(jià)試劑對(duì)比試劑之間的差值（偏差）及比值（偏差）散點(diǎn)圖。

如產(chǎn)品適用不同的具有可比性的樣本類型，如選擇在臨床評(píng)價(jià)中對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行評(píng)估，則考慮到對(duì)不同樣本類型的檢測結(jié)果可能存在一定差異，故建議對(duì)不同樣本類型分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以對(duì)待評(píng)價(jià)試劑的臨床性能進(jìn)行綜合分析。

1.5臨床評(píng)價(jià)報(bào)告

臨床評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施情況和數(shù)據(jù)分析方法等進(jìn)行清晰的描述。應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：

1.5.1基本信息，如產(chǎn)品名稱、申請(qǐng)人名稱及聯(lián)系方式、試驗(yàn)時(shí)間及地點(diǎn)等。

1.5.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)，詳細(xì)說明對(duì)比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量要求、設(shè)盲要求、統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇等內(nèi)容。

1.5.3試驗(yàn)實(shí)施情況，具體包括：

1.5.3.1樣本選擇情況，包括例數(shù)、樣本分布等。樣本含量應(yīng)詳細(xì)說明計(jì)算方法及依據(jù)。

1.5.3.2臨床評(píng)價(jià)所用產(chǎn)品信息，如評(píng)價(jià)用試劑、對(duì)比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號(hào)、批號(hào)等。

1.5.3.3實(shí)驗(yàn)過程描述。

1.5.3.4試驗(yàn)管理，包括參加人員、質(zhì)量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問題及處理措施等。

1.5.3.5數(shù)據(jù)分析及評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)，根據(jù)確定的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行合理評(píng)價(jià)。

1.5.3.6評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)表

應(yīng)以附件形式對(duì)入組的樣本情況進(jìn)行匯總描述，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：可溯源樣本編號(hào)、樣本基本信息、樣本類型、評(píng)價(jià)用試劑和對(duì)比試劑/方法檢測結(jié)果、樣本臨床背景信息或臨床診斷信息（如適用）等。

1.5.3.7評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)由申請(qǐng)人/代理人簽章。

1.6其他評(píng)價(jià)資料

除以上臨床評(píng)價(jià)報(bào)告外，對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)的相關(guān)文獻(xiàn)，可作為補(bǔ)充臨床評(píng)價(jià)資料提交。應(yīng)參照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的文獻(xiàn)檢索要求進(jìn)行文獻(xiàn)的檢索、篩選和分析。

2.臨床試驗(yàn)途徑

臨床試驗(yàn)的開展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

主要參考YY/T0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個(gè)生命周期。要體現(xiàn)申請(qǐng)人風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)計(jì)劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)過程。對(duì)于上市前風(fēng)險(xiǎn)管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，采取控制措施，更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。

腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)參考YY/T0316—2016行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)要求，逐一進(jìn)行回答，也可以用列表的方式列示。剩余風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，一定要確認(rèn)逐一采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施后，是否會(huì)引入或造成更大的風(fēng)險(xiǎn)，只有新引入風(fēng)險(xiǎn)能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險(xiǎn)，方能認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)受控。腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與受益分析，受益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可接受。

提供腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑產(chǎn)品上市前風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說明并承諾：

—風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施。

—綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。

—已有恰當(dāng)方法獲得與申請(qǐng)人申報(bào)的腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

應(yīng)隨風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告一并附上包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

—產(chǎn)品安全特征清單。

—產(chǎn)品可預(yù)見危害及分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）。

—風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯報(bào)表。

對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)，以及如何將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受程度的內(nèi)容。從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見的危害等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面分析并闡述相應(yīng)的防范措施。

1.風(fēng)險(xiǎn)分析方法

1.1在對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的判定及分析中，要考慮合理的可預(yù)見的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。

1.2風(fēng)險(xiǎn)判定及分析應(yīng)包括：對(duì)于患者的危害、對(duì)于操作者的危害和對(duì)于環(huán)境的危害。

1.3風(fēng)險(xiǎn)形成的初始原因應(yīng)包括：人為因素，產(chǎn)品組成成分的危害，原材料危害，綜合危害，環(huán)境條件。

1.4風(fēng)險(xiǎn)判定及分析考慮的問題包括：腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑原材料生物學(xué)危害；產(chǎn)品質(zhì)量是否會(huì)導(dǎo)致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語言、注意事項(xiàng)以及使用方法的準(zhǔn)確性；使用過程可能存在的危害等。

2.風(fēng)險(xiǎn)分析清單

腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 0316—2016的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：

2.1產(chǎn)品定量分析是否準(zhǔn)確（依據(jù)YY/T 0316—2016 附錄C）；

2.2危害分析是否全面（依據(jù)YY/T 0316—2016附錄H）；

2.3風(fēng)險(xiǎn)可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險(xiǎn)的措施及采取措施后風(fēng)險(xiǎn)的可接收程度，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316—2016附錄H對(duì)該產(chǎn)品已知或可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定，腦利鈉肽/氨基末端腦利鈉肽前體檢測試劑產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)至少應(yīng)包括對(duì)以下主要危害的風(fēng)險(xiǎn)分析，申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害。針對(duì)產(chǎn)品的各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)，申請(qǐng)人應(yīng)采取應(yīng)對(duì)措施，確保風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度。

表1  產(chǎn)品的主要危害（舉例）