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流行性感冒病毒抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)審查

指導(dǎo)原則（2023年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)流行性感冒病毒（以下簡(jiǎn)稱流感病毒）抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)流感病毒抗原檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍
　　本指導(dǎo)原則適用于采用免疫層析法、化學(xué)發(fā)光法、酶聯(lián)免疫法等基于抗原抗體特異性反應(yīng)原理，以特定的流感病毒抗原為檢測(cè)目標(biāo)，對(duì)人口咽拭子、鼻咽拭子、鼻拭子等呼吸道分泌物樣本中的流感病毒進(jìn)行體外定性檢測(cè)的試劑。

流感病毒屬正粘病毒科，是單股、負(fù)鏈、分節(jié)段的RNA病毒。根據(jù)核蛋白和基質(zhì)蛋白不同可分為甲、乙、丙、?。ɑ?/span>A、B、C、D）四型。甲型流感病毒根據(jù)病毒表面的血凝素（hemagglutinin，HA）及神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）的蛋白結(jié)構(gòu)和基因特異性，可分為多種亞型。目前發(fā)現(xiàn)的HA和NA分別有18個(gè)（H1-18）和11個(gè)（N1-11）亞型。乙型流感病毒分為Victoria系和Yamagata系。目前引起流感季節(jié)性流行的病毒是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亞型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系。

流感病毒抗原檢測(cè)試劑可用于流感的實(shí)驗(yàn)室診斷，甲型流感病毒各亞型的抗原類檢測(cè)試劑還可用于區(qū)分季節(jié)性流感病毒和新型甲型流感病毒。　　

本指導(dǎo)原則適用于流行性感冒病毒抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)申請(qǐng)和變更注冊(cè)申請(qǐng)的情形。本指導(dǎo)原則僅針對(duì)流行性感冒病毒抗原檢測(cè)試注冊(cè)申報(bào)資料中的部分內(nèi)容進(jìn)行撰寫，其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等相關(guān)法規(guī)要求。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求，如甲型流感病毒抗原檢測(cè)試劑盒（免疫層析法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第三類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。

2.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料
　　綜述資料主要包括產(chǎn)品概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史及其他需說(shuō)明的內(nèi)容。其中，產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測(cè)原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和或前代產(chǎn)品的比較應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗(yàn)原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細(xì)說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

1.1產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編寫。該類產(chǎn)品作為第三類體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。

如有適用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于相應(yīng)的要求。

1.2產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

甲型、乙型流行性感冒病毒抗原檢測(cè)試劑已有國(guó)家參考品，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國(guó)家參考品的相關(guān)要求，并使用國(guó)家參考品對(duì)三批試劑進(jìn)行檢測(cè)。

2.分析性能研究

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行所有分析性能研究，提交具體研究方法、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行性能評(píng)估的研究資料。如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)各包裝規(guī)格間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。對(duì)于不同的樣本類型應(yīng)分別提交相應(yīng)的分析性能評(píng)估資料。配套的不同保存液或裂解液至少應(yīng)進(jìn)行檢出限、精密度、包容性、干擾研究。

分析性能評(píng)估所用樣本的基本信息均需明確，例如樣本來(lái)源、樣本類型、采集和處理方式、稀釋方式、定值過(guò)程及數(shù)據(jù)等。研究中采用的流行性感冒病毒陽(yáng)性樣本，應(yīng)采用合理方法確定其陰陽(yáng)性和滴度/濃度水平，并提交具體的試驗(yàn)資料。分析性能評(píng)估用樣本一般應(yīng)為真實(shí)樣本或病毒培養(yǎng)物，如需稀釋應(yīng)采用陰性基質(zhì)進(jìn)行稀釋。

2.1樣本穩(wěn)定性

應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對(duì)不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、保存液、裂解液和運(yùn)輸條件（如涉及）等。如樣本采集后需加入保存液、裂解液等，應(yīng)同時(shí)對(duì)處理后的樣本進(jìn)行樣本穩(wěn)定性的研究。建議對(duì)不同的滅活方式進(jìn)行驗(yàn)證（如適用）。

2.2適用的樣本類型

列明產(chǎn)品適用的樣本類型。

2.3準(zhǔn)確度

采用申報(bào)試劑與臨床診斷或已上市產(chǎn)品，同時(shí)檢測(cè)臨床樣本，比較檢測(cè)結(jié)果之間的一致性程度，進(jìn)行申報(bào)試劑的準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。

樣本應(yīng)選擇符合樣本穩(wěn)定性的預(yù)期人群樣本，研究應(yīng)納入一定數(shù)量的陰性和陽(yáng)性樣本，并注意包含一定數(shù)量的陽(yáng)性判斷值附近的樣本和干擾樣本。

2.4企業(yè)參考品驗(yàn)證

根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況，采用三批產(chǎn)品對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.5精密度

應(yīng)對(duì)精密度指標(biāo)，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。應(yīng)考慮運(yùn)行、時(shí)間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。

設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如：為期至少20天的檢測(cè)，具體方案可參考性能評(píng)價(jià)相關(guān)文件進(jìn)行。

應(yīng)采用臨床樣本或病毒培養(yǎng)物進(jìn)行精密度評(píng)價(jià)，應(yīng)至少包含3個(gè)水平：陰性樣本、檢出限水平樣本、中/強(qiáng)陽(yáng)性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫螅纾?/span>

陰性樣本：待測(cè)物濃度為零濃度，陰性符合率應(yīng)為100%（n≥20）。

檢出限水平樣本：檢測(cè)檢出限水平樣本陽(yáng)性檢出率應(yīng)高于95%（n≥20）。

中/強(qiáng)陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度呈中度到強(qiáng)陽(yáng)性，陽(yáng)性符合率為100%，且CV≤10%（n≥20），或條帶結(jié)果顯色均一。

2.6檢出限

2.6.1檢出限的確定

將不同來(lái)源的至少3份流感病毒樣本分別梯度稀釋于與適用樣本一致的基質(zhì)中，進(jìn)行檢出限的確定。每個(gè)濃度梯度重復(fù)檢測(cè)不少于20次，將具有95%陽(yáng)性檢出率的濃度水平作為檢出限。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品聲稱可檢測(cè)流感病毒的類型及其亞型分別進(jìn)行檢出限建立研究，甲型流感病毒應(yīng)至少包括H1N1、H3N2亞型，乙型流感病毒應(yīng)包括Victoria系和Yamagata系。
    2.6.2檢出限的驗(yàn)證
    另外選擇具有時(shí)間和區(qū)域特征性的至少3個(gè)臨床樣本或病毒培養(yǎng)物在檢出限濃度水平進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)達(dá)到95%陽(yáng)性檢出率。

檢出限驗(yàn)證的樣本型別應(yīng)覆蓋甲型流感病毒H1N1、H3N2、H5N1和H7N9亞型，乙型流感Yamagata系和Victoria系以及近3年內(nèi)我國(guó)出現(xiàn)的新的流行亞型，具體可參考中國(guó)國(guó)家流感中心發(fā)布的流感監(jiān)測(cè)報(bào)告。

應(yīng)提供詳細(xì)的病毒滴度/濃度的確定方法，同時(shí)應(yīng)詳細(xì)描述病毒樣本的確認(rèn)方法及驗(yàn)證結(jié)果。

2.7包容性 

驗(yàn)證樣本型別應(yīng)覆蓋甲型流感病毒H1N1、H3N2、H5N1和H7N9亞型，乙型流感病毒Yamagata系和Victoria系以及近3年內(nèi)出現(xiàn)的新的流行亞型，以考察對(duì)不同流感病毒亞型的檢出能力。每種亞型使用具有時(shí)間和區(qū)域特征性的不同來(lái)源的多例樣本進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)包括重復(fù)性、檢出限等，提供樣本及濃度的確認(rèn)方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

包容性使用的樣本與檢出限驗(yàn)證使用的樣本應(yīng)為不同的樣本。

2.8分析特異性

2.8.1交叉反應(yīng)驗(yàn)證
    用于流感病毒抗原檢測(cè)試劑交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體種類主要考慮以下幾方面：抗原結(jié)構(gòu)的同源性、易引起相同或相似的臨床癥狀、采樣部位正常寄生或易并發(fā)的其他微生物。
　　建議在病毒和細(xì)菌感染的醫(yī)學(xué)相關(guān)水平進(jìn)行交叉反應(yīng)的驗(yàn)證。通常，細(xì)菌感染的水平為10⁶ cfu/ml或更高，病毒為10⁵ pfu/ml或更高。申請(qǐng)人應(yīng)提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病毒和細(xì)菌的來(lái)源、種屬/型別和濃度確認(rèn)等試驗(yàn)資料。
　　首先，應(yīng)在流感病毒不同類型和亞型間進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證；其次，采用其他的病原微生物進(jìn)行驗(yàn)證（見(jiàn)表1）。
　　有關(guān)交叉反應(yīng)驗(yàn)證的信息應(yīng)在產(chǎn)品說(shuō)明書的【產(chǎn)品性能指標(biāo)】項(xiàng)中有所體現(xiàn)。

表1　推薦用于交叉反應(yīng)性研究的微生物

2.8.2干擾實(shí)驗(yàn)
　　應(yīng)根據(jù)所采集樣本類型，針對(duì)可能存在的內(nèi)源性/外源性物質(zhì)（見(jiàn)表2）干擾情況進(jìn)行研究。建議申請(qǐng)人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）下，在待測(cè)流感病毒檢出限水平和陰性水平，進(jìn)行干擾實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。申請(qǐng)人應(yīng)采用申報(bào)產(chǎn)品聲稱可檢測(cè)流感病毒的每種亞型的至少兩種病毒株對(duì)呼吸道樣本中物質(zhì)的潛在抑制影響進(jìn)行評(píng)估。

表2　推薦用于干擾研究的物質(zhì)

2.9高劑量鉤狀效應(yīng)

應(yīng)評(píng)估高劑量鉤狀效應(yīng)并提交研究資料。

建議采用高濃度的待測(cè)流感病毒抗原樣本進(jìn)行梯度稀釋后分別檢測(cè)，每個(gè)梯度重復(fù)3至5次，將顯色深度或檢測(cè)信號(hào)值隨濃度升高反而變淺或降低時(shí)的濃度，作為不出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)的最高濃度。

2.10反應(yīng)體系

2.10.1反應(yīng)條件確定：注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、判讀時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌液體積和洗滌次數(shù)（如涉及）等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

2.10.2反應(yīng)體系中樣本加樣方式及加樣量確定：通過(guò)試驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，還應(yīng)對(duì)樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進(jìn)行研究。

3.穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶/開封穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4.陽(yáng)性判斷值研究

提交對(duì)申報(bào)試劑陰性/灰區(qū)/陽(yáng)性等結(jié)果判斷的陽(yáng)性判斷值（cut-off，CO）確定的研究資料，包括具體的試驗(yàn)方案、人群及受試者樣本選擇、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。陽(yáng)性判斷值研究用樣本來(lái)源應(yīng)具有多樣性和代表性，考慮不同年齡、地域、不同時(shí)間和感染階段等因素，盡量納入含有干擾物質(zhì)或其他易引起交叉反應(yīng)病原體的樣本。如果產(chǎn)品適用不同樣本類型，需要對(duì)所有樣本類型進(jìn)行陽(yáng)性判斷值的驗(yàn)證。

如適用，可采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來(lái)選擇確定合理的陽(yáng)性判斷值；如結(jié)果存在灰區(qū)（equivocal zone），應(yīng)明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。如采用其他方法對(duì)陽(yáng)性判斷值進(jìn)行確認(rèn)研究，應(yīng)說(shuō)明這種方法的合理性。

提交陽(yáng)性判斷值研究所用樣本的背景信息列表，至少包括性別、年齡、臨床診斷信息、樣本來(lái)源機(jī)構(gòu)、檢測(cè)結(jié)果等信息。

5.其他資料 

5.1主要原材料研究資料

此產(chǎn)品的主要原材料包括抗體、質(zhì)控品（線）、參考品等。應(yīng)提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)提供其詳細(xì)制備過(guò)程；如主要原材料源于外購(gòu)，應(yīng)提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對(duì)比篩選試驗(yàn)資料、生產(chǎn)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料，生產(chǎn)商應(yīng)固定，不得隨意更換。

5.1.1特異性抗體

特異性抗體（如抗甲型流感病毒單克隆抗體、抗乙型流感病毒單克隆抗體等）是該類產(chǎn)品的關(guān)鍵原材料。由于流感病毒包含不同類型和亞型，且不同地域、不同人群感染的毒株之間存在差異，因此在選擇抗體原料時(shí)，應(yīng)注重結(jié)合表位的選擇，避免毒株間差異造成的假陰性，原材料研究資料中應(yīng)詳述該方面的考慮。

首先應(yīng)詳述抗體所針對(duì)的抗原表位、抗體制備所用免疫原以及確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)，此外應(yīng)提交抗體來(lái)源、制備、篩選、鑒定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)、功能性試驗(yàn)等）等詳細(xì)試驗(yàn)資料。

自制抗體，如使用天然抗原作為免疫原，應(yīng)提供該天然抗原的來(lái)源；如使用重組抗原或其他人工合成抗原作為免疫原，應(yīng)提供相應(yīng)的核酸或者蛋白序列信息。針對(duì)抗體的制備、鑒定等過(guò)程，應(yīng)提交詳細(xì)的研究資料和工藝穩(wěn)定性驗(yàn)證資料。

外購(gòu)抗體，應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來(lái)源，供應(yīng)商名稱；提交供應(yīng)商選擇的研究資料及供應(yīng)商出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)報(bào)告。

建議采用企業(yè)參考品及臨床真實(shí)樣本進(jìn)行原材料的篩選，應(yīng)當(dāng)提供陰陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果、色度及彩色照片。

5.1.2其他原料

除上述原材料外，產(chǎn)品中還包含其他原料，如膠體金、熒光微粒、磁微粒、硝酸纖維素膜、微孔板、發(fā)光底物、標(biāo)記物等，均應(yīng)進(jìn)行選擇及驗(yàn)證，并提交相關(guān)資料。明確供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

5.1.3試劑盒質(zhì)控品/質(zhì)控線

產(chǎn)品應(yīng)設(shè)置合理的質(zhì)控品/質(zhì)控線。質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性和陽(yáng)性兩個(gè)水平，免疫層析類產(chǎn)品應(yīng)包含質(zhì)控線。提交相關(guān)原料的來(lái)源、選擇和陰、陽(yáng)性確認(rèn)等相關(guān)研究資料，明確供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)質(zhì)控品/質(zhì)控線的檢測(cè)結(jié)果做出明確的范圍要求（試驗(yàn)有效性的判斷）。

5.1.4企業(yè)參考品

該類產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復(fù)性參考品。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗(yàn)證的實(shí)際需要設(shè)置企業(yè)參考品。

應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料來(lái)源、選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度/滴度確認(rèn)方法或試劑等相關(guān)驗(yàn)證資料。企業(yè)參考品可采用臨床樣本，或者使用病毒培養(yǎng)液加入陰性基質(zhì)。企業(yè)參考品的設(shè)置建議如下： 

5.1.4.1陽(yáng)性參考品

陽(yáng)性參考品應(yīng)設(shè)置不同的濃度水平，并應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品聲稱可檢測(cè)流感病毒的類型及亞型情況分別設(shè)置，甲型流感病毒應(yīng)至少包括H1N1、H3N2亞型；乙型流感病毒應(yīng)包括Victoria系和Yamagata系。

5.1.4.2陰性參考品

陰性參考品應(yīng)考慮檢測(cè)特異性的評(píng)價(jià)，納入正常臨床樣本、含除待測(cè)類型流感病毒外其他類型流感病毒陽(yáng)性的樣本及含有冠狀病毒、腸道病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒等其他病原體陽(yáng)性的樣本。 

5.1.4.3檢出限參考品

可設(shè)置系列稀釋梯度樣本，其中應(yīng)包含檢出限水平，應(yīng)針對(duì)聲稱可檢測(cè)流感病毒的不同類型及常見(jiàn)亞型分別設(shè)置。

5.1.4.4重復(fù)性參考品

建議包括高、低兩個(gè)濃度的樣本，其中一個(gè)濃度應(yīng)為檢出限附近的濃度。應(yīng)針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品聲稱可檢出流感病毒的不同類型及常見(jiàn)亞型分別設(shè)置。

5.2生產(chǎn)工藝的研究資料

5.2.1產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

5.2.2生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

5.2.3包被/標(biāo)記工藝研究，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被/標(biāo)記液量、濃度、時(shí)間、條件等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

5.2.4顯色系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

1.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

申請(qǐng)人應(yīng)選擇至少3家備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。考慮到流感病毒不同病毒株的區(qū)域性特征較強(qiáng)，建議申請(qǐng)人在國(guó)內(nèi)不同區(qū)域選擇臨床單位，盡量使各單位的臨床樣本具有一定的區(qū)域代表性；臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具有呼吸道疾患診療、病毒分離培養(yǎng)鑒定方法或分子生物學(xué)方法檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，試驗(yàn)體外診斷試劑（以下稱考核試劑）和對(duì)比方法都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

2.臨床試驗(yàn)適用人群和樣本類型

臨床試驗(yàn)應(yīng)按照入組標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)納入受試者，應(yīng)選擇具有流感癥狀/體征(例如：咳嗽、鼻塞、鼻漏、咽喉疼痛、發(fā)燒、頭疼或肌痛等)、流感相似癥狀或有密切接觸史的人群作為適用人群，應(yīng)盡量覆蓋各個(gè)年齡段人群。對(duì)于通用型甲型、乙型流感病毒抗原檢測(cè)試劑，臨床試驗(yàn)人群應(yīng)至少涵蓋近3年主要流行亞型，可參考中國(guó)國(guó)家流感中心的流感監(jiān)測(cè)報(bào)告。
　　臨床試驗(yàn)應(yīng)對(duì)考核試劑聲稱的各種樣本類型分別進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)采用臨床原始樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床樣本的處理和保存等應(yīng)分別滿足考核試劑及對(duì)比試劑說(shuō)明書的相關(guān)要求。
　  3.臨床試驗(yàn)對(duì)比方法
    3.1對(duì)于已有同類產(chǎn)品上市的試劑，選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，采用考核試劑與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明其與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。
    3.2對(duì)于無(wú)同類產(chǎn)品上市的新樣本類型試劑，在充分考慮樣本類型差異的前提下，臨床試驗(yàn)對(duì)比方法可選擇樣本類型等具有可比性的已上市同類抗原或核酸試劑。

4.臨床試驗(yàn)最低樣本量

4.1對(duì)于已有同類產(chǎn)品上市的試劑

對(duì)于已有同類產(chǎn)品上市的試劑，建議采用單組目標(biāo)值法進(jìn)行最低樣本量的估算，通過(guò)陽(yáng)性和陰性符合率分別估算陽(yáng)性和陰性樣本量，并詳細(xì)描述各參數(shù)的確定依據(jù)。陽(yáng)性和陰性符合率的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）建議不低于90%。當(dāng)評(píng)價(jià)指標(biāo)P接近100%時(shí)，該樣本量估算方法可能不適用，應(yīng)考慮選擇更加適宜的方法進(jìn)行樣本量估算和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，如精確概率法等。

如適用于多種樣本類型，在滿足總陽(yáng)性和總陰性樣本量分別滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)估算的前提下，每種樣本類型的陽(yáng)性和陰性樣本例數(shù)，應(yīng)均不少于70例。

4.2對(duì)于無(wú)同類產(chǎn)品上市的新樣本類型試劑

可參考4.1小節(jié)樣本量的估算方法, 臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）可根據(jù)實(shí)際情況設(shè)置，且應(yīng)具有充分的依據(jù)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　常選擇交叉四格表形式總結(jié)兩種方法的結(jié)果，評(píng)價(jià)產(chǎn)品陽(yáng)性符合率/陰性符合率、靈敏度/特異度，并計(jì)算相應(yīng)的95%置信區(qū)間。不同樣本類型和不同對(duì)比方法均應(yīng)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)、年齡分布情況進(jìn)行分類匯總。

對(duì)兩種試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本，應(yīng)采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或臨床上普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的第三種同類試劑進(jìn)行復(fù)核，同時(shí)結(jié)合患者的臨床病情對(duì)差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。

6.其他

對(duì)于已批準(zhǔn)上市的甲型流感病毒抗原（通用型）檢測(cè)試劑，如在其注冊(cè)證有效期內(nèi)出現(xiàn)了甲流病毒新亞型的暴發(fā)流行，建議申請(qǐng)人對(duì)甲流病毒新亞型進(jìn)行臨床試驗(yàn)，分別對(duì)來(lái)自甲型流感病毒新亞型感染、其他常見(jiàn)的流感病毒亞型（如當(dāng)年流行的季節(jié)性甲型流感病毒）及非流感病毒感染但具有流感樣癥狀的患者的新鮮樣本進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途覆蓋病毒亞型的變化提出變更注冊(cè)申請(qǐng)，按照法規(guī)要求提交臨床試驗(yàn)等資料。

7.境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的認(rèn)可

境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。應(yīng)提交完整的臨床試驗(yàn)方案、報(bào)告和倫理審查意見(jiàn)，以及該數(shù)據(jù)適用于中國(guó)患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異的對(duì)比資料和臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異對(duì)于臨床試驗(yàn)結(jié)果影響的論證資料。

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要求，論證境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的充分性。

8.臨床試驗(yàn)方案
　　臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。
　　試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的對(duì)比試劑應(yīng)完全一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型不應(yīng)超越對(duì)比試劑對(duì)樣本類型的檢測(cè)要求，如果選擇了對(duì)比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)選擇其他合理方法對(duì)額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。
    9.臨床試驗(yàn)小結(jié)和報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)小結(jié)和報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法?！　　　　?/span>

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書格式應(yīng)滿足《體外診斷試劑說(shuō)明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料的相關(guān)研究結(jié)果保持一致。如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

產(chǎn)品說(shuō)明書編寫建議參考附件中的模板。

1.【預(yù)期用途】

1.1本產(chǎn)品用于體外定性檢測(cè)人體口咽拭子、鼻咽拭子、鼻拭子等呼吸道分泌物樣本（根據(jù)具體情況描述）中X型流感病毒抗原（根據(jù)實(shí)際情況描述）。

1.2簡(jiǎn)單介紹流感病毒的病原學(xué)特征、流行病學(xué)特征以及臨床表現(xiàn)和現(xiàn)有診斷方法等。

1.3強(qiáng)調(diào)本試劑盒檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不得作為臨床診斷的唯一標(biāo)準(zhǔn)。建議結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)對(duì)病情進(jìn)行綜合分析。

2.【檢驗(yàn)原理】

描述試劑盒的技術(shù)原理，可結(jié)合圖示進(jìn)行說(shuō)明。

3.【主要組成成分】

3.1詳細(xì)說(shuō)明試劑盒內(nèi)各組分的名稱、數(shù)量、成分、濃度等信息，如含有生物源性物質(zhì)，應(yīng)說(shuō)明其（生物學(xué)）來(lái)源、活性及其他特性；對(duì)于免疫層析法試劑應(yīng)描述試劑條/卡結(jié)構(gòu)組成。說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

3.2試劑盒中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必需的組分，應(yīng)列出相關(guān)試劑的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱、注冊(cè)證號(hào)/備案號(hào)或貨號(hào)等信息。

4.【儲(chǔ)存條件及有效期】

說(shuō)明試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性等，應(yīng)標(biāo)明具體的儲(chǔ)存條件及效期，明確溫度、濕度（如適用）要求。

5.【適用儀器】（如適用）

注明所有適用的儀器型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶操作。酶標(biāo)儀應(yīng)明確波長(zhǎng)要求。

6.【樣本要求】

說(shuō)明對(duì)樣本采集、處理、保存等方面的要求，包括采樣要求、采集器的要求、離心條件、運(yùn)送條件、保存條件及效期、凍融要求、預(yù)處理方法等，相關(guān)內(nèi)容應(yīng)經(jīng)過(guò)前期驗(yàn)證。

7.【檢驗(yàn)方法】

7.1試驗(yàn)環(huán)境：檢測(cè)試劑及樣本的復(fù)溫要求、濕度要求（如適用）等。

7.2試劑配制方法，試劑開封后使用方法等。

7.3樣本稀釋的方法。

7.4試驗(yàn)條件：操作步驟、溫度、時(shí)間、儀器條件等。

7.5質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結(jié)果的要求（試驗(yàn)有效性的判斷），質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。

7.6可采用圖示形式顯示正確的檢驗(yàn)操作方法、程序及注意事項(xiàng)等。特別注意應(yīng)強(qiáng)調(diào)操作溫度及濕度條件、讀取結(jié)果的時(shí)間。

7.7特別說(shuō)明檢驗(yàn)操作過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

8.【陽(yáng)性判斷值】

明確陽(yáng)性判斷值，簡(jiǎn)要描述陽(yáng)性判斷值確定的試驗(yàn)方法。

9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

描述檢測(cè)結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)或計(jì)算方法，如有灰區(qū)判定，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明灰區(qū)樣本的處理方法。建議可采用圖示形式描述結(jié)果判讀方法。

10.【檢驗(yàn)方法的局限性】

綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測(cè)方法及適用范圍等信息，對(duì)可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明。例如：

10.1本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

10.2有關(guān)假陽(yáng)性結(jié)果的可能性分析

如果樣本在運(yùn)輸、處理過(guò)程中發(fā)生交叉污染，則可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果；

試驗(yàn)過(guò)程中使用的耗材、設(shè)備等受污染，則可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。

10.3有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析

10.3.1不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存及處理、樣本中病原體含量過(guò)低均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果；

10.3.2該病原體的突變可能會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果。

10.3.3對(duì)于突發(fā)的新型流感病毒，其檢測(cè)的最適樣本類型以及感染后的最佳采樣時(shí)間（病毒滴度峰值）可能尚未確認(rèn)，因此，在同一患者分次、多部位采集樣本會(huì)降低假陰性結(jié)果的可能。

10.3.4未經(jīng)驗(yàn)證的其他干擾因素，可能會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果（如有）。
　　10.4受抗原類檢測(cè)試劑方法學(xué)的限制，其最低檢測(cè)限（分析靈敏度）普遍較核酸類試劑低，故實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)對(duì)陰性結(jié)果給予更多的關(guān)注，需結(jié)合其他檢測(cè)結(jié)果綜合判斷，建議對(duì)有疑問(wèn)的陰性結(jié)果采用核酸檢測(cè)或病毒分離培養(yǎng)鑒定方法進(jìn)行復(fù)核。
　　10.5如果申報(bào)試劑用于甲/乙型流感病毒的檢測(cè)，應(yīng)對(duì)陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果做以下建議：建議進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)以確認(rèn)甲/乙型流感病毒的亞型，并向當(dāng)?shù)毓残l(wèi)生預(yù)防機(jī)構(gòu)咨詢協(xié)商處理。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

簡(jiǎn)述以下性能指標(biāo)：

11.1對(duì)于甲型流感病毒抗原（通用型）檢測(cè)試劑，應(yīng)首先說(shuō)明有關(guān)其性能指標(biāo)確定的病毒亞型基礎(chǔ)及有關(guān)新型甲型流感病毒的警示，如：以下性能指標(biāo)基于甲型H1和H3亞型確認(rèn)，當(dāng)其他新型甲型流感病毒出現(xiàn)時(shí)，其相關(guān)性能指標(biāo)可能有所改變。

11.2甲型流感病毒抗原（通用型）各亞型驗(yàn)證：用于甲型流感病毒（通用型）抗原檢測(cè)試劑，應(yīng)在此列出所有驗(yàn)證過(guò)的各亞型病毒株的信息。

11.3國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品和企業(yè)參考品符合情況。

11.4檢出限：簡(jiǎn)要介紹評(píng)價(jià)方法、所用病毒株或樣本情況以及評(píng)價(jià)結(jié)果。

11.5對(duì)包容性的研究情況進(jìn)行總結(jié)。

11.6對(duì)精密度的研究情況進(jìn)行總結(jié)。

11.7分析特異性

11.7.1交叉反應(yīng)：詳述交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體種類，及有/無(wú)交叉反應(yīng)的濃度水平。

11.7.2干擾物質(zhì)：說(shuō)明驗(yàn)證的干擾物質(zhì)種類及有/無(wú)干擾反應(yīng)的濃度水平。

11.8鉤狀（HOOK）效應(yīng)：對(duì)高劑量鉤狀效應(yīng)的驗(yàn)證情況進(jìn)行總結(jié)。

11.9臨床試驗(yàn)：簡(jiǎn)要介紹試驗(yàn)方法、受試者及樣本、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論等。

12.【注意事項(xiàng)】

有關(guān)試驗(yàn)操作、樣本保存及處理等注意事項(xiàng)。

三、參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法：國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)[Z].

[2]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)[Z].

[3]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第72號(hào)[Z].

[4]國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心.定性檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則：國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心2022年第36號(hào)[Z].

[5]國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家中醫(yī)藥管理局.流行性感冒診療方案（2020）

[6]中國(guó)疾病預(yù)防控制中心.中國(guó)流感疫苗預(yù)防接種技術(shù)指南（2022-2023）